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il Blog del CMR

Tutto ciò che c'è da sapere sulla procreazione medicalmente assistita

In questo blog troverete tutto ciò che vorreste sapere sulle tecniche e le metodologie di procreazione medicalmente assistita, sull’infertilità maschile e femminile, la fecondazione artificiale, la gravidanza, ecc...
Troverete le risposte a tutte le vostre domande, utili ad affronatare il vostro percorso e a raggiungere il vostro sogno: avere un bambino.

Co-trattamento con desametasone
Co-trattamento con desametasone

La nostra filosofia si basa su una costante ricerca di nuove metodologie all’avanguardia, che ci permettano di mantenere i più elevati standard qualitativi e di fornire tutto il supporto sia professionale che umano alle coppie che si rivolgono presso il nostro centro, per raggiungere l’obbiettivo comune, l’ottenimento di una nascita. Con questo scopo i professionisti del C.M.R. diretti dal Dott. Maurizio Sodano, in collaborazione con alcuni dei più prestigiosi centri internazionali, hanno introdotto nei protocolli di stimolazione ovarica, l’impiego del desametasone, un particolare tipo di corticosteroide. I risultati di questo lavoro sono stati pubblicati su Reproductive Sciences, importante rivista scientifica internazionale. Qui di seguito viene riportato un riassunto del sopracitato lavoro e il link diretto all’articolo. https://link.springer.com/article/10.1007/s43032-021-00590-7 Lo scopo di questo lavoro era di stimare l'effetto del desametasone durante la stimolazione ovarica in donne di diversa età riproduttiva con livelli elevati di progesterone nella fase follicolare precoce sottoposte a un ciclo di fecondazione in vitro. Questo studio è un'analisi longitudinale prospettica di donne sottoposte consecutivamente a cicli di fecondazione in vitro freschi in un unico centro, tra gennaio 2012 e dicembre 2013. Le donne con progesterone in fase follicolare iniziale superiore a 0,50 ng/ml, valutate al giorno 0 o al giorno 5 di stimolazione, sono state incluse. Il gruppo di studio (n = 113) includeva donne sottoposte a supplementazione di desametasone fino al giorno dell'induzione con hCG. Le donne che non sono state sottoposte al trattamento con desametasone hanno formato il gruppo di controllo (n = 109). Abbiamo ulteriormente stratificato la nostra popolazione di studio in base alle fasce di età: (1) ≤ 34 anni, (2) tra 35 e 39 anni e (3) ≥ 40 anni. Nel gruppo di studio sono stati osservati livelli di progesterone significativamente più bassi rispetto al gruppo di controllo (0,59 ± 0,21 vs 0,94 ± 0,42, <0,001). In particolare tale differenza non si osserva nelle donne di età superiore ai 39 anni. Nel gruppo di studio è stato rilevato un tasso di nati vivi più elevato che nel gruppo di controllo, statisticamente significativo nella fascia di età ≤ 34 anni (67,5% vs 47,2%, p = 0,04). Al contrario, i tassi di nati vivi erano simili tra i due gruppi nelle donne di età superiore ai 34 anni. I nostri dati suggeriscono che il desametasone aiuta a modulare i livelli di progesterone durante la fase follicolare e potrebbe migliorare il tasso di nati vivi delle donne di età inferiore ai 34 anni.

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Il percorso di coppia nella PMA. La fase Operativa
Il percorso di coppia nella PMA. La fase Operativa

Una volta deciso il piano terapeutico durante la fase clinica la coppia dovrà affrontare il percorso denominato "FASE OPERATIVA", che potrà essere di 1° LIVELLO o di 2° LIVELLO. Parliamo di 1° LIVELLO quando siamo nel campo dell'inseminazione intrauterina. Il partner maschile effettuerà una raccolta di liquido seminale in coincidenza con l'ovulazione della donna. Il liquido seminale sarà quindi processato in laboratorio per essere utilizzato nell''inseminazione intrauterina. Passeranno 15 giorni dall'inseminazione, a seguito dei quali si effettuerà l’esame di gravidanza andando a ricercare nel sangue l’ormone β-HCG, prodotto dall'embrione una volta impiantato. Dovesse risultare con esito positivo controlleremo la presenza della camera gestazionale attraverso un'ecografia e quindi, eventualmente continuare il monitoraggio della gravidanza nei mesi a seguire. Nel caso di esito negativo si valuterà insieme, medico e coppia, se e come proseguire. Se siamo in presenza di una fecondazione in vitro stiamo parlando di 2° LIVELLO. Questo trattamento si compone di diverse fasi: Stimolazione della funzione ovarica La prima fase prevede la stimolazione della funzione ovarica per indurre una crescita multipla di follicoli finalizzata ad aumentare le probabilità di ogni singolo ovocita di essere fecondato e di svilupparsi in feto, visto che in vitro queste si riducono rispetto alla fecondazione tradizionale. Avremo quindi per ogni singola ovulazione un maggior numero di ovociti e un conseguente aumento delle probabilità di rimanere incinte. Il prelievo degli ovociti – PICK-UP Quando i follicoli saranno ritenuti maturi, quindi con un diametro maggiore di 16 mm, verranno aspirati. Il liquido follicolare ottenuto sarà esaminato al microscopio con l'obbiettivo di ricercare degli ovociti. Tutto avviene in maniera assolutamente indolore attraverso una tecnica di agoaspirazione per via transvaginale. Sotto sedazione e sotto guida ecografica. L'inseminazione in vitro e la coltura embrionaria Nella fase immediatamente successiva al prelievo degli ovociti sarà richiesto al partner, attraverso masturbazione, di produrre un campione seminale; gli spermatozoi e gli ovociti verranno messi in contatto fino ad accertare l'esito dell'inseminazione. Tutti gli ovociti correttamente fecondati (ovocita a due pronuclei) verranno mantenuti in coltura. Nel periodo della coltura i due pronuclei spariranno dando origine allo zigote, cui seguirà prima divisione cellulare, momento in cui si è in presenza dell'embrione vero e proprio. Il trasferimento degli embrioni - TRANSFER Il giorno del transfer gli embrioni saranno trasferiti attraverso un catetere all''interno della cavità uterina della paziente. Crioconservazione degli embrioni rimanenti Gli embrioni restanti non vengono trasferiti e con evidenti segni di vitalità, saranno opportunamente crioconservati per ulteriori eventuali cicli successivi. In questo modo non sarà necessario svolgere una nuova stimolazione. Test di gravidanza Trascorreranno due settimane dal trasferimento degli embrioni, dopodiché effettueremo un dosaggio di ß-HCG (ormone prodotto dall'embrione una volta che si è impiantato) al fine di verificare l'esito del trattamento. In caso di positività passeranno ulteriori 20 giorni prima di effettuare un'ecografia di controllo per osservare l'eventuale presenza della camera gestazionale e proseguire con il monitoraggio della gravidanza. Se avete dubbi o ulteriori domande a riguardo, non esitate a contattarci o a scrivere nei commenti del post, vi risponderemo quanto prima! A presto dal CENTRO CMR.

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Il percorso di coppia nella PMA. La fase Clinica
Il percorso di coppia nella PMA. La fase Clinica

Spesso, dopo che viene diagnosticata l'infertilità, maschile o femminile o di coppia, è facile che gli aspiranti genitori si ritrovino in balia di se stessi, non sapendo a chi rivolgersi, a quale centro affidarsi, se fidarsi o meno della diagnosi ricevuta. Iniziano a sorgere una marea di domande, rischiano di incrinarsi i rapporti, sorgono ingiustificate sensazioni di vergogna, sensi di colpa. A chi mi rivolgo? Con chi ne parlo? Dopo lo sconforto, la decisione di affrontare il percorso di Procreazione Medicalmente Assistita! Già... ma in cosa consiste? Cosa dobbiamo fare? Ci sembrava giusto iniziare il nostro cammino in questo blog partendo proprio da qui; dal percorso che una coppia affronterà decidendo di avere un bambino attraverso la PROCREAZIONE MEDICALMENTE ASSISTITA. La coppia che si rivolge al Centro CMR, verrà seguita da un'equipe multidisciplinare di professionisti, coordinati dal Dottor Maurizio Sodano, direttore del centro. Il percorso di fecondazione assistita è un processo composto da diverse fasi, che sono da dividere in FASE CLINICA e FASE OPERATIVA. La fase clinica inizia con la PRIMA VISITA, che consta di un colloquio conoscitivo con l'esperto in Medicina della Riproduzione prima e della visita vera e propria poi; una visita specialistica ginecologica con ecografia transvaginale a cui fa subito seguito una consulenza per l'analisi del caso. Dopo aver visionato eventuali altri esami effettuati precedentemente (che consigliamo di portare sempre con voi) il medico sarà in grado di illustrare le procedure percorribili e le percentuali di successo, gli eventuali rischi e i dettagli del percorso, e prescriverà, laddove fosse necessario, esami ematochimici e strumentali. A questo punto la coppia intraprenderà l'ITER DIAGNOSTICO, durante il quale effettuerà gli esami di laboratorio e strumentali che sono stati prescritti durante la prima visita. In base all’esito di questi accertamenti, laddove risultasse necessario, potranno essere richieste ulteriori indagini come ad esempio delle consulenze specialistiche (andrologica, genetica, endocrinologica, psicologica...). È l'esito di questi accertamenti che determina la metodica di PROCREAZIONE MEDICALMENTE ASSISTITA più opportuna, ottimizzando le probabilità di SUCCESSO per la coppia. Il PIANO TERAPEUTICO da seguire sarà deciso completato l'iter diagnostico, dopo aver effettuato un controllo delle analisi effettuate. Questo potrà essere rappresentato da: 1.    RAPPORTI MIRATI su ciclo spontaneo o con lieve STIMOLAZIONE ORMONALE 2.    INSEMINAZIONE INTRAUTERINA (quello che si definisce un trattamento di Primo Livello) 3.    FECONDAZIONE IN VITRO (quello che si definisce un trattamento di Secondo Livello) L'ultima fase della fase clinica è caratterizzata dalla STIMOLAZIONE OVARICA e dal MONITORAGGIO. La stimolazione ovarica è una tecnica farmacologica finalizzata alla produzione maggiore di ovociti, al fine di facilitare l’esito positivo del trattamento, personalizzata, in funzione del trattamento prescelto e volta a aumentare le possibilità di rimanere incinta. Durante questa fase la paziente si sottoporrà al monitoraggio della crescita follicolare, finalizzato ad individuare il momento ottimale per effettuare una INSEMINAZIONE INTRAUTERINA se è stato scelto un trattamento di 1° livello o un PRELIEVO OVOCITARIO (PICK UP) se il trattamento scelto è di 2° livello (FIVET-ICSI). A questo punto la coppia è pronta a iniziare la FASE OPERATIVA, della quale parleremo nel prossimo post. A presto dal CENTRO CMR.

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L’importanza del peso corporeo nel successo della PMA
L’importanza del peso corporeo nel successo della PMA

La crescente prevalenza dell'obesità nei paesi sviluppati risulta essere dovuta alla combinazione di un eccessivo consumo di cibi ad alto contenuto calorico con uno stile di vita sempre più sedentario.  Alterazioni in eccesso del peso corporeo hanno sicuramente un impatto negativo sulla fertilità sia femminile che maschile. La percentuale di donne in tutto il mondo con un indice di massa corporea (BMI) al di sopra del valore soglia di normalità di 25 kg / m2 è aumentato dal 29,8% nel 1980 al 38% nel 2013. Le donne in età riproduttiva non sono invulnerabili all’obesità. Come viene riportato dall’indagine della National Health and Nutrition Examination Survey, a partire dal 2010 oltre la metà delle donne gravide negli Stati Uniti erano sovrappeso o obese e l'8% delle donne in età riproduttiva era estremamente obeso. Oggigiorno sono sempre di più le donne con problemi di peso che si rivolgono ad esperti di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA). Questo è dovuto al fatto che il sovrappeso e l’obesità influiscono sul quadro ormonale della donna, caratterizzato da un eccesso di insulina che, agendo sulle ovaie, aumenta i valori di androgeni in circolo con conseguente inibizione dell’ovulazione. L’obesità è in grado di influenzare anche l’ambiente uterino, infatti le pazienti obese non sono caratterizzate solamente da ipofertilità, ma sono anche soggette più facilmente ad aborti spontanei. Normalmente, è più comune che le pazienti obese si rivolgano a una struttura specializzata in PMA, tuttavia anche una persona in evidente stato di sottopeso può non riuscire a concepire un figlio: infatti, se è vero che essere in sovrappeso limita le possibilità di ovulazione, lo stesso si può dire per chi è sottopeso.  Negli ultimi anni, sono diversi gli studi che hanno analizzato l’associazione tra obesità ed esito dei trattamenti di PMA. Uno studio condotto dall’Istituto Valenciano de Infertilidad di Valencia, pubblicato sulla prestigiosa rivista Fertility and Sterility, ha evidenziato che l'obesità femminile compromette l'esito della FIV (Fecondazione in Vitro), ma la qualità dell'embrione non è influenzata, indicando un'alterazione nell'ambiente uterino. Infatti come è stato osservato in successivi lavori, la scarsa ricettività uterina, conseguente a una condizione di obesità, è stata indicata come la probabile causa di fallimento di un ciclo FIV con ovodonazione. L’influenza negativa che l’obesità ha sull’esito di un trattamento di PMA, è stata recentemente confermata da un ulteriore studio condotto da ricercatori statunitensi, in cui le percentuali di successo nei cicli autologhi con ovociti freschi, sono più alti in quelli con BMI bassi e normali. Inoltre, vi è un peggioramento progressivo e statisticamente significativo dei risultati in gruppi con BMI più elevati. In conclusione ad oggi ci sono prove sufficienti che dimostrano come l’eccessivo peso comporti un maggior rischio di mancato concepimento, sia naturale che assistito, oltre che un elevato rischio di aborto spontaneo. Pertanto, prima di intraprendere un trattamento di PMA, è utile che la donna con problematiche di peso valuti con il proprio medico eventuali squilibri ormonali, con il fine di raggiungere comunque una riduzione del peso corporeo. BIBLIOGRAFIA ·     Provost MP, Acharya KS, Acharya CR, Yeh JS, Steward RG, Eaton JL, Goldfarb JM, Muasher SJ, Pregnancy outcomes decline with increasing body mass index: analysis of 239,127 fresh autologous in vitro fertilization cycles from the 2008-2010 Society for Assisted Reproductive Technology registry. Fertil Steril. 2016 Mar; 105(3):663-669. ·     Bellver J, Ayllón Y, Ferrando M, Melo M, Goyri E, Pellicer A, Remohí J, Meseguer M, Female obesity impairs in vitro fertilization outcome without affecting embryo quality. Fertil Steril. 2010 Feb; 93(2):447-54. ·     Bellver J, Pellicer A, García-Velasco JA, Ballesteros A, Remohí J, Meseguer M, Obesity reduces uterine receptivity: clinical experience from 9,587 first cycles of ovum donation with normal weight donors. Fertil Steril. 2013 Oct; 100(4):1050-8. ·     Machtinger R, Combelles CM, Missmer SA, Correia KF, Fox JH, Racowsky C, The association between severe obesity and characteristics of failed fertilized oocytes. Hum Reprod. 2012 Nov; 27(11):3198-207.

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Rischio oncologico e PMA
Rischio oncologico e PMA

Nel corso degli anni il numero di donne che si sottopone a terapie di stimolazione ovarica per le tecniche di riproduzione assistita, aumenta considerevolmente. Spesso quando si parla di terapie ormonali le donne vanno incontro ad ansia e timori sui possibili effetti che queste potrebbero avere sulla loro salute, tra cui il rischio di sviluppare una patologia tumorale. Uno dei vari motivi che determina preoccupazione è che queste cure vengono ancora spesso definite erroneamente “bombardamenti ormonali”, terminologia che poteva essere associata ai primi anni di sviluppo della Procreazione Medicalmente Assistita (PMA), ma oggi dopo più di trent’anni le terapie impiegate per la stimolazione ormonale sono personalizzate. Sebbene l’infertilità, di per sé, sia un fattore di rischio per alcuni tumori femminili, come il cancro della mammella, endometrio ed ovaio, molti studi non hanno dimostrato un significativo rischio di sviluppare questi tumori a seguito dell’utilizzo di terapie per la fertilità e i dati a disposizione sono rassicuranti. In particolare per quanto riguarda il tumore al seno (il più diffuso tumore femminile) non c’è nessun rischio aumentato dalla fecondazione in vitro: la probabilità che la donna possa ammalarsi resta identica a quella del resto della popolazione. Come viene riportato da un importante studio condotto nel 2013 da un gruppo di ricercatori israeliani e statunitensi, i dati ottenuti escludono il rischio oncologico di cui sarebbe responsabile l’eccesso di ormoni (estrogeni e progesterone) che si genera nell'induzione dell'ovulazione e che potrebbe contribuire all’insorgenza di alcuni tumori al seno, all’ovaio e all’utero. Tuttavia alle pazienti con più di 35 anni che si rivolgono alla PMA, viene consigliato di effettuare una mammografia e/o un’ecografia mammaria prima di intraprendere il trattamento, poiché i rischi oncologici ormono-dipendenti aumentano non tanto con una stimolazione acuta effettuata con i farmaci, quanto con la stimolazione ormonale continua e naturale della gravidanza in se. Per quanto concerne il tumore dell’ovaio è al sesto posto fra i tumori delle donne per frequenza, ma è gravato da una elevata mortalità. Sono stati individuati molti fattori che hanno un ruolo predominante nell’aumentata incidenza del tumore ovarico: predisposizione genetica, età del menarca e della menopausa, la gravidanza e l’allattamento, l’uso di contraccettivi orali e la parità. Il rischio di sviluppare il tumore ovarico è risultato aumentare in seguito all’impiego del citrato di clomifene (se utilizzato per più di 12 cicli), mentre non è mai stata dimostrata nessuna associazione con le gonadotropine, che sono i farmaci che oggi si utilizzano nella maggioranza dei casi. Infine in relazione al tumore dell’endometrio diversi studi non hanno evidenziato alcuna associazione con farmaci impiegati in un trattamento di PMA. In conclusione, si può affermare, secondo i dati emersi negli ultimi decenni, che il rischio oncologico non aumenta in relazione all’assunzione di farmaci per la stimolazione ovarica, come viene confermato da Saundra Buys, oncologa dell’Huntsman Cancer Institute dello Utah: “oggi sappiamo che, almeno fino a due decenni dopo il trattamento, non c’è alcuna evidenza che provi un aumentato rischio di ammalarsi di tumore al seno, per le donne che si sono sottoposte alla fecondazione in vitro”. BIBLIOGRAFIA ·      Alexandra W. van den Belt-Dusebout, Mandy Spaan, Cornelis B. Lambalk, et al., Ovarian Stimulation for In Vitro Fertilization and Long-term Risk of Breast Cancer. JAMA. 2016; 316(3):300-312. ·      Kroener L, Dumesic D, Al-Safi Z, Use of fertility medications and cancer risk: a review and update. Curr Opin Obstet Gynecol. 2017 Aug; 29(4):195-201. ·      Brinton LA, Trabert B, Shalev V, Lunenfeld E, Sella T, Chodick G, In vitro fertilization and risk of breast and gynecologic cancers: a retrospective cohort study within the Israeli Maccabi Healthcare Services. Fertil Steril. 2013 Apr; 99(5):1189-96. ·      Reigstad MM, Storeng R, Myklebust TÅ, Oldereid NB, Omland AK, Robsahm TE, Brinton LA, Vangen S, Furu K, Larsen IK, Cancer Risk in Women Treated with Fertility Drugs According to Parity Status-A Registry-based Cohort Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2017 Jun; 26(6):953-962.

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PMA in età avanzata.
PMA in età avanzata.

Nel mondo occidentale, ed in particolare in Italia, si osserva da tempo un progressivo innalzamento dell'età in cui si ricerca una gravidanza, spesso la prima. Il procrastinare la ricerca di un figlio fa sì che si riduca progressivamente la probabilità di concepimento e questo è dovuto a vari fattori: –     la progressiva diminuzione di qualità e quantità delle cellule uovo E' un processo irreversibile che la natura ha previsto affinchè la donna non mettesse a rischio la propria salute od addirittura la vita con una gravidanza in età avanzata. –     Il maggior tempo a disposizione di svariate patologie per arrecare danno all'apparato riproduttivo sia femminile che maschile. –     Il peggioramento della qualità del liquido seminale. Abbiamo esposto sinteticamente quali sono le conseguenze del tempo che passa, vediamo ora come la scienza può aiutare quelle coppie che si trovano in una condizione di infertilità fondamentalmente dovuta all'età avanzata. La fecondazione in vitro è ormai diventata sempre più l'arma maggiormente utilizzata, questo perché consente di produrre e fecondare più ovociti contro l'unico uovo che una donna produce naturalmente, Ottenere più embrioni fa sì che aumenti la probabilità che ci sia quello giusto che possa generare la nascita del tanto atteso bambino. In età avanzata però purtroppo aumentano le alterazioni cromosomiche degli embrioni dovuta alla sempre peggiore qualità di uova e spermatozoi, quindi è importante sapere se gli embrioni che si formano sono geneticamente normali, in questo ci viene in soccorso la scienza attraverso la diagnosi preimpianto. La diagnosi preimpianto o test genetico preimpianto o PGT consiste nel prelievo di alcune cellule dall'embrione allo stadio di blastocisti (quinto giorno di sviluppo dopo la fecondazione) che vengono poi analizzate verificando il corretto assetto cromosomico. Perché è importante la diagnosi preimpianto? Nelle coppie in età avanzata sappiamo, e lo abbiamo detto prima, che le alterazioni cromosomiche, le cosiddette aneuploidie, aumentano notevolmente, quindi trasferendo in utero un embrione aneuploide questo può non impiantarsi o, peggio ancora, impiantarsi dando luogo ad un aborto spontaneo o terapeutico. Il PGT ci permette di trasferire in utero embrioni cromosomicamente normali (euploidi) che hanno un'elevata probabilità d'impianto e nello stesso tempo evitare gli aborti (ovviamente da causa genetica) che sono fortemente traumatici per una coppia che sa di essere al termine della propria vita riproduttiva. Fare il PGT può anche portare al mancato trasferimento in utero di embrioni, se non ve ne fossero di normali, ma questo comunque riduce il tempo per un nuovo tentativo di fecondazione in vitro che, in caso di aborto di un embrione trasferito senza PGT, si sarebbe allungato di mesi e la coppia non ha tutto questo tempo. In conclusione possiamo dire che la diagnosi preimpianto può essere eseguita con vantaggio in tutte le coppie che si sottopongono a cicli di fecondazione in vitro, ma quelle che si giovano maggiormente di questa tecnica sono sicuramente quelle over 38-40 anni in cui le aneuploidie embrionarie sono più frequenti e quindi è più alto il rischio del mancato impianto o dell'aborto. Bibliografia: Forman EJ, Tao X, Ferry KM, et al. Single embryo transfer with comprehensive chromosome screening results in improved ongoing pregnancy rates and decreased miscarriage rates. Hum Reprod 2012; 27:1217–1222. . Scott RT Jr, Ferry K, Su J, et al. Comprehensive chromosome screening is highly predictive of the reproductive potential of human embryos: a prospective, blinded, nonselection study. Fertil Steril 2012; 97:870–875 Fragouli E, Lenzi M, Ross R, et al. Comprehensive molecular cytogenetic analysis of the human blastocyst stage. Hum Reprod 2008; 23:2596–2608. Schoolcraft WB, Fragouli E, Stevens J, et al. Clinical application of comprehensive chromosomal screening at the blastocyst stage. Fertil Steril 2010; 94:1700–1706. Yang Z, Liu J, Collins GS, Salem SA, et al. Selection of single blastocysts for fresh transfer via standard morphology assessment alone and with array CGH for good prognosis IVF patients: results from a randomized pilot study. Mol Cytogenet. 2012 5:24.

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Diagnosi Preimpianto sempre?
Diagnosi Preimpianto sempre?

In passato, le coppie con un figlio o un membro della famiglia con una malattia ereditaria, hanno avuto a disposizione le seguenti alternative per ridurre il rischio: astenersi dall'avere bambini e optare per un'adozione accettare il rischio optare per l’uso di tecniche di procreazione medicalmente assistita (PMA) utilizzando ovociti di una donatrice sottoporsi a diagnosi prenatale La diagnosi prenatale prevede l'utilizzo di tecniche come la villocentesi o amniocentesi, e permette l'identificazione di anomalie genetiche, entro le prime 10-16 settimane di gravidanza, in quelle coppie a rischio di trasmissione di una malattia genetica alla prole. Le due procedure prevedono il campionamento di cellule fetali dalle quali verrà estratto il DNA per effettuare l'analisi di mutazione di specifici geni e/o la determinazione del cariotipo fetale. Avere la possibilità di una scelta alternativa alla diagnosi prenatale risulta di grande utilità per le coppie a rischio genetico, evitando loro il ricorso all'aborto terapeutico. La diagnosi prenatale, in diverse popolazioni non è accettata a causa di problemi etico/morali o religiosi associati all'interruzione della gravidanza. L'evoluzione delle tecniche di fecondazione in vitro (IVF), e la possibilità di ottenere cellule gametiche ed embrionali utilizzabili per la diagnosi di patologie genetiche, ha permesso di spostare l'epoca della diagnosi dalla fase "post-impianto" alla fase "pre-impianto". Oggigiorno è sempre più frequente incontrare coppie che ricorrono a programmi di procreazione medicalmente assistita (PMA) caratterizzata da alcuni insuccessi, e in questi pazienti, la capacità riproduttiva ridotta è ritenuta dipendere dalla presenza negli embrioni di aneuploidie cromosomiche. Per tale motivo sempre più coppie decidono di intraprendere il percorso della diagnosi preimpianto.  Questa procedura definita nello specifico Test Genetico Preimpianto (PGT) prevede la fecondazione in vitro, la biopsia embrionaria e la successiva analisi genetica degli embrioni, così da poter aumentare le possibilità di ottenere un bambino sano.  Il materiale su cui viene eseguito l’esame genetico è rappresentato da più cellule prelevate al quinto/sesto giorno di coltura in vitro (trofectoderma) allo stadio di blastocisti. Tale stadio dello sviluppo embrionale garantisce una maggiore accuratezza dell’analisi genetica, ma anche una maggior resistenza dell'embrione allo stress subito durante la procedura. Il test genetico preimpianto permette la valutazione dello stato di salute embrionario (PGT-A) in tutte le coppie che si sottopongono a fecondazione in vitro anche se non portatori di malattie genetiche. Consente inoltre di identificare la presenza di malattie monogeniche (PGT-M) o di alterazioni cromosomiche (PGT-SR) in embrioni in fasi molto precoci di sviluppo, generati in vitro da coppie ad elevato rischio riproduttivo, prima del loro impianto in utero. Ad oggi esistono principalmente due correnti di pensiero riguardanti quando e chi può accedere alla diagnosi genetica preimpianto.  La prima afferma che la procedura deve essere effettuata solamente in determinate categorie di coppie, in cui vengono considerati diversi parametri: età materna avanzata della donna (> 35 anni); è stata dimostrata una correlazione tra l’età materna e il numero di embrioni euploidi; coppie con ripetuti fallimenti d’impianto in diversi cicli di PMA standard; coppia con cariotipo normale, che hanno avuto ripetuti aborti spontanei del primo trimestre (≥ 3aborti), non dovuti a cause quali patologie uterine o altri fattori eziologici riconosciuti; oligoastenoteratozoospermia grave, criptozoospermia o azoospermia non ostruttiva, per cui è necessario prelevare chirurgicamente gli spermatozoi dalle vie seminali; presenza di uno o di entrambi i membri della coppia portatori di una specifica malattia monogenica; presenza di uno o di entrambi i membri della coppia portatori di un’alterazione cromosomica numerica o strutturale. Inoltre viene affermato che eseguire questa procedura su tutte le coppie che intraprendono un percorso PMA presenta comunque dei limiti e dei rischi, come ad esempio: ●     danni fisici all’embrione durante la biopsia; ●     aumento del tasso di mortalità embrionale se la biopsia viene eseguita su blastomero in 3° giornata di sviluppo; ●     mosaicismo embrionale; ●     errore umano; ●     errori diagnostici legati a peculiarità biologiche dell’embrione o a limiti tecnologici; ●     costo della procedura elevato. Sempre in relazione ai limiti e ai rischi della procedura viene raccomandato di includere la coppia in un percorso PGT, se la diagnosi è fattibile e l'affidabilità della tecnica è elevata. La percentuale di errore della tecnica diagnostica della maggior parte dei Centri internazionali che effettuano il PGT si attesta intorno all'1% e a tale valore massimo dovrebbero tendere i Centri che intendono lavorare con standard qualitativi elevati. La seconda corrente di pensiero sulla diagnosi genetica preimpianto che si contrappone totalmente alla prima, invece afferma che tale procedura debba essere eseguita a prescindere in tutte le coppie che accedono ad un percorso PMA. Tale affermazione viene fatta perché ci si pone diversi obiettivi: maggiore selezione embrionaria prima del transfer con conseguente aumento significativo del tasso di bambini nati sani; scelta del transfer singolo con significativa diminuzione della gemellarità; diminuzione degli aborti spontanei nel primo trimestre e conseguente risparmio in termini di tempo per la coppia che tanto desidera una gravidanza a termine. Allo stesso tempo eseguire una diagnosi genetica preimpianto in tutte le coppie comporta costi proibitivi per qualsiasi struttura, sia pubblica che privata. Inoltre i dati presenti nella letteratura scientifica, dicono che un ciclo di PGT sia qualitativamente adeguato, se il tasso di gravidanza cumulativa per ciclo di stimolazione iniziato è pari o superiore al 20%.  Per tasso di gravidanza cumulativa per ciclo iniziato si intende la percentuale di gravidanza ottenuta al completamento di tutti i trasferimenti embrionali per un dato ciclo di stimolazione. Tale dato è il risultato complessivo del livello qualitativo del centro di PMA dove avviene la stimolazione ormonale, il prelievo ovocitario, la fecondazione, la coltura e biopsia embrionale, la crioconservazione ed il transfer embrionale. In conclusione possiamo confermare l’importanza che ad oggi ha assunto la diagnosi genetica preimpianto nella PMA, come strumento altamente efficace nel trattamento dell’infertilità per milioni di coppie in tutto il mondo. L’applicazione della biopsia del trofoectoderma combinata all’analisi genetica embrionaria, ha evidenziato buone correlazioni in termini di aumento del tasso di impianto e gravidanza a termine per trasferimento embrionale, oltre ad una riduzione del 70% del rischio di abortività e una riduzione dei fallimenti di impianto. Infine grazie alla possibilità del transfer di singola blastocisti euploide, si è evidenziata una diminuzione significativa della percentuale di gravidanze gemellari. Tuttavia, l’applicazione della diagnosi genetica preimpianto necessita di strutture altamente specializzate e di costi elevati. Dr. Maurizio Sodano BIBLIOGRAFIA Rubio C, et al. In vitro fertilization with preimplantation genetic diagnosis for aneuploidies in advanced maternal age: a randomized, controlled study. Fertil Steril. 2017 Apr 19. Diagnosi Genetica Preimpianto - PGT Raccomandazioni SIGU 2017 per la pratica clinica sentenza 229/2015 (riferimento G.U. n. 46 del 18 novembre 2015) Scott RT Jr, et al. Blastocyst biopsy with comprehensive chromosome screening and fresh embryo transfer significantly increases in vitro fertilization implantation and delivery rates: a randomized controlled trial. Fertil Steril. 2013 Sep;100(3):697-703. Chen M, et al. Can Comprehensive Chromosome Screening Technology Improve IVF/ICSI Outcomes? A Meta-Analysis. PLoS One. 2015 Oct 15;10(10):e0140779 Ubaldi FM, et al. Reduction of multiple pregnancies in the advanced maternal age population after implementation of an elective single embryo transfer policy coupled with enhanced embryo selection: pre- and post-intervention study. Hum Reprod. 2015 Sep;30(9):2097-106.

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Strategie per la scelta degli embrioni da trasferire
Strategie per la scelta degli embrioni da trasferire

Oggigiorno è estremamente importante effettuare trasferimenti di embrioni altamente selezionati, poiché l’obiettivo da perseguire è quello di offrire al maggior numero di pazienti che intraprendono un percorso di procreazione medicalmente assistita (PMA) la possibilità di ottenere una gravidanza a termine con un bimbo sano.  Effettuare un’elevata selezione embrionaria permette a noi operatori del settore di eseguire la maggior parte delle volte un transfer di un singolo embrione, così da poter massimizzare il risultato, ma soprattutto di ridurre il rischio di una gravidanza gemellare, che è stato dimostrato essere caratterizzata da complicanze sia per i bambini che per la madre. La scelta degli embrioni da trasferire in utero avviene secondo la valutazione di parametri estremamente importanti, che sono quelli morfologici e quelli cinetici. Quando parliamo di parametri morfologici, si intendono la grandezza e la simmetria delle singole cellule (blastomeri) che compongono l’embrione, la presenza del nucleo, la forma e le dimensioni dell’embrione stesso, ma anche l’aspetto citoplasmatico. Quando invece si parla di parametri cinetici, bisogna focalizzarsi su diversi fattori, come il numero di cellule che compongono l’embrione, il tempo con cui avvengono le singole divisioni cellulari, se le divisioni avvengono correttamente, lo stadio di sviluppo embrionale (zigote, morula, blastocisti ecc…). Fino a pochi anni fa la scelta degli embrioni migliori da poter trasferire in utero avveniva attraverso l’osservazione istantanea dell’embrione da parte dell’embriologo, che si basava sui criteri citati precedentemente, ma che aveva una criticità, ovvero quella di poterli osservare per pochi minuti al microscopio, quindi fuori dall’incubatore, con un notevole rischio di recare danno all’embrione. Inoltre in questo caso assume ancora più importanza il livello di esperienza del singolo professionista.  Per ovviare a questi limiti operativi, oggi sono nate diverse tecnologie che consentono a noi operatori di poter massimizzare le prestazioni di un singolo ciclo FIVET/ICSI e di ottenere un numero sempre più elevato di gravidanze a termine. Tra queste nuove tecnologie possiamo menzionare gli incubatori Time-Laps, senza però dimenticare l’intelligenza artificiale, ovvero l’impiego di macchine computerizzate rese performanti dall’ausilio di algoritmi che permettono, oltre alla valutazione imprescindibile dell’embriologo, un’analisi qualitativa del singolo embrione. L’intelligenza artificiale si avvale di microcamere all’interno dell’incubatore che scattano delle foto ad ogni singolo embrione ogni 5 minuti, così da riuscire a creare un filmato completo dello sviluppo embrionale durante la coltura. L’algoritmo associato alla macchina invece, viene studiato per far si che molteplici parametri qualitativi vengano analizzati (>70), così da riuscire ad ottenere una selezione altamente efficace dell’embrione con il maggior potere di sviluppo da impiegare per il trasferimento in utero. Gli algoritmi possono essere scelti e pre impostati a seconda delle modalità di lavoro del laboratorio del centro che si avvale di tali tecnologie, così da renderlo il più personalizzato possibile. L’impiego dell’intelligenza artificiale nelle tecniche di riproduzione assistita, non consente solamente la scelta dell’embrione con il maggior potenziale di sviluppo, ma consente anche di determinare quale sia la tempistica più idonea al suo trasferimento.  Come riportato da un importante studio presentato all’EHSRE 2018, quasi ogni aspetto della cura del paziente è stato studiato mediante l’impiego dell’intelligenza artificiale, compresa l'identificazione e la morfologia degli spermatozoi, l'identificazione di follicoli vuoti o contenenti ovociti, la previsione degli stadi embrionali, la previsione della formazione di blastocisti a partire dagli ovociti, la valutazione della qualità della blastocisti umana, la previsione di nascita da una singola blastocisti e lo sviluppo di protocolli di stimolazione IVF ottimali. Ad oggi ci sono diversi studi preliminari nel campo della riproduzione assistita dove viene impiegata l’intelligenza artificiale, che hanno come obiettivo quello di migliorare l’efficacia di un trattamento di fecondazione in vitro; nonostante ci sia bisogno ancora di tempo e di ulteriori studi prospettici, è stato possibile selezionare gli embrioni qualitativamente migliori con le probabilità più alte di generare una nascita, oltre che ridurre il numero di trasferimenti per paziente. In conclusione possiamo affermare che l’impiego di nuove tecnologie come l’intelligenza artificiale, gli incubatori Time-Laps, in associazione all’esperienza di ciascun embriologo, massimizzano le prestazioni e la qualità di un laboratorio di pma, riflettendosi in maniera altamente positiva nei risultati ottenuti. BIBLIOGRAFIA ● Herrero J, et al. A time to look back: analysis of morphokinetic characteristics of human embryo development Fertil Steril. 2013 Dec;100(6):1602-9.e1-4. ● Meseguer M, et al. An artificial intelligence model based on the proteomic profile of euploid embryos and blastocyst morphology: a preliminary study Reprod Biomed Online. 2020 Oct 8;S1472-6483(20)30537-X. ● Carol Lynn Curchoe, et al. Artificial intelligence and machine learning for human reproduction and embryology presented at ASRM and ESHRE 2018, J Assist Reprod Genet. 2019 Apr;36(4):591-600

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Co-trattamento con desametasone

La nostra filosofia si basa su una costante ricerca di nuove metodologie all’avanguardia, che ci permettano di mantenere i più elevati standard qualitativi e di fornire tutto il supporto sia professionale che umano alle coppie che si rivolgono presso il nostro centro, per raggiungere l’obbiettivo comune, l’ottenimento di una nascita. Con questo scopo i professionisti del C.M.R. diretti dal Dott. Maurizio Sodano, in collaborazione con alcuni dei più prestigiosi centri internazionali, hanno introdotto nei protocolli di stimolazione ovarica, l’impiego del desametasone, un particolare tipo di corticosteroide. I risultati di questo lavoro sono stati pubblicati su Reproductive Sciences, importante rivista scientifica internazionale. Qui di seguito viene riportato un riassunto del sopracitato lavoro e il link diretto all’articolo. https://link.springer.com/article/10.1007/s43032-021-00590-7 Lo scopo di questo lavoro era di stimare l'effetto del desametasone durante la stimolazione ovarica in donne di diversa età riproduttiva con livelli elevati di progesterone nella fase follicolare precoce sottoposte a un ciclo di fecondazione in vitro. Questo studio è un'analisi longitudinale prospettica di donne sottoposte consecutivamente a cicli di fecondazione in vitro freschi in un unico centro, tra gennaio 2012 e dicembre 2013. Le donne con progesterone in fase follicolare iniziale superiore a 0,50 ng/ml, valutate al giorno 0 o al giorno 5 di stimolazione, sono state incluse. Il gruppo di studio (n = 113) includeva donne sottoposte a supplementazione di desametasone fino al giorno dell'induzione con hCG. Le donne che non sono state sottoposte al trattamento con desametasone hanno formato il gruppo di controllo (n = 109). Abbiamo ulteriormente stratificato la nostra popolazione di studio in base alle fasce di età: (1) ≤ 34 anni, (2) tra 35 e 39 anni e (3) ≥ 40 anni. Nel gruppo di studio sono stati osservati livelli di progesterone significativamente più bassi rispetto al gruppo di controllo (0,59 ± 0,21 vs 0,94 ± 0,42, <0,001). In particolare tale differenza non si osserva nelle donne di età superiore ai 39 anni. Nel gruppo di studio è stato rilevato un tasso di nati vivi più elevato che nel gruppo di controllo, statisticamente significativo nella fascia di età ≤ 34 anni (67,5% vs 47,2%, p = 0,04). Al contrario, i tassi di nati vivi erano simili tra i due gruppi nelle donne di età superiore ai 34 anni. I nostri dati suggeriscono che il desametasone aiuta a modulare i livelli di progesterone durante la fase follicolare e potrebbe migliorare il tasso di nati vivi delle donne di età inferiore ai 34 anni. ;

9.3.2022
Il percorso di coppia nella PMA. La fase Operativa

Una volta deciso il piano terapeutico durante la fase clinica la coppia dovrà affrontare il percorso denominato "FASE OPERATIVA", che potrà essere di 1° LIVELLO o di 2° LIVELLO. Parliamo di 1° LIVELLO quando siamo nel campo dell'inseminazione intrauterina. Il partner maschile effettuerà una raccolta di liquido seminale in coincidenza con l'ovulazione della donna. Il liquido seminale sarà quindi processato in laboratorio per essere utilizzato nell''inseminazione intrauterina. Passeranno 15 giorni dall'inseminazione, a seguito dei quali si effettuerà l’esame di gravidanza andando a ricercare nel sangue l’ormone β-HCG, prodotto dall'embrione una volta impiantato. Dovesse risultare con esito positivo controlleremo la presenza della camera gestazionale attraverso un'ecografia e quindi, eventualmente continuare il monitoraggio della gravidanza nei mesi a seguire. Nel caso di esito negativo si valuterà insieme, medico e coppia, se e come proseguire. Se siamo in presenza di una fecondazione in vitro stiamo parlando di 2° LIVELLO. Questo trattamento si compone di diverse fasi: Stimolazione della funzione ovarica La prima fase prevede la stimolazione della funzione ovarica per indurre una crescita multipla di follicoli finalizzata ad aumentare le probabilità di ogni singolo ovocita di essere fecondato e di svilupparsi in feto, visto che in vitro queste si riducono rispetto alla fecondazione tradizionale. Avremo quindi per ogni singola ovulazione un maggior numero di ovociti e un conseguente aumento delle probabilità di rimanere incinte. Il prelievo degli ovociti – PICK-UP Quando i follicoli saranno ritenuti maturi, quindi con un diametro maggiore di 16 mm, verranno aspirati. Il liquido follicolare ottenuto sarà esaminato al microscopio con l'obbiettivo di ricercare degli ovociti. Tutto avviene in maniera assolutamente indolore attraverso una tecnica di agoaspirazione per via transvaginale. Sotto sedazione e sotto guida ecografica. L'inseminazione in vitro e la coltura embrionaria Nella fase immediatamente successiva al prelievo degli ovociti sarà richiesto al partner, attraverso masturbazione, di produrre un campione seminale; gli spermatozoi e gli ovociti verranno messi in contatto fino ad accertare l'esito dell'inseminazione. Tutti gli ovociti correttamente fecondati (ovocita a due pronuclei) verranno mantenuti in coltura. Nel periodo della coltura i due pronuclei spariranno dando origine allo zigote, cui seguirà prima divisione cellulare, momento in cui si è in presenza dell'embrione vero e proprio. Il trasferimento degli embrioni - TRANSFER Il giorno del transfer gli embrioni saranno trasferiti attraverso un catetere all''interno della cavità uterina della paziente. Crioconservazione degli embrioni rimanenti Gli embrioni restanti non vengono trasferiti e con evidenti segni di vitalità, saranno opportunamente crioconservati per ulteriori eventuali cicli successivi. In questo modo non sarà necessario svolgere una nuova stimolazione. Test di gravidanza Trascorreranno due settimane dal trasferimento degli embrioni, dopodiché effettueremo un dosaggio di ß-HCG (ormone prodotto dall'embrione una volta che si è impiantato) al fine di verificare l'esito del trattamento. In caso di positività passeranno ulteriori 20 giorni prima di effettuare un'ecografia di controllo per osservare l'eventuale presenza della camera gestazionale e proseguire con il monitoraggio della gravidanza. Se avete dubbi o ulteriori domande a riguardo, non esitate a contattarci o a scrivere nei commenti del post, vi risponderemo quanto prima! A presto dal CENTRO CMR. ;

7.2.2022
Il percorso di coppia nella PMA. La fase Clinica

Spesso, dopo che viene diagnosticata l'infertilità, maschile o femminile o di coppia, è facile che gli aspiranti genitori si ritrovino in balia di se stessi, non sapendo a chi rivolgersi, a quale centro affidarsi, se fidarsi o meno della diagnosi ricevuta. Iniziano a sorgere una marea di domande, rischiano di incrinarsi i rapporti, sorgono ingiustificate sensazioni di vergogna, sensi di colpa. A chi mi rivolgo? Con chi ne parlo? Dopo lo sconforto, la decisione di affrontare il percorso di Procreazione Medicalmente Assistita! Già... ma in cosa consiste? Cosa dobbiamo fare? Ci sembrava giusto iniziare il nostro cammino in questo blog partendo proprio da qui; dal percorso che una coppia affronterà decidendo di avere un bambino attraverso la PROCREAZIONE MEDICALMENTE ASSISTITA. La coppia che si rivolge al Centro CMR, verrà seguita da un'equipe multidisciplinare di professionisti, coordinati dal Dottor Maurizio Sodano, direttore del centro. Il percorso di fecondazione assistita è un processo composto da diverse fasi, che sono da dividere in FASE CLINICA e FASE OPERATIVA. La fase clinica inizia con la PRIMA VISITA, che consta di un colloquio conoscitivo con l'esperto in Medicina della Riproduzione prima e della visita vera e propria poi; una visita specialistica ginecologica con ecografia transvaginale a cui fa subito seguito una consulenza per l'analisi del caso. Dopo aver visionato eventuali altri esami effettuati precedentemente (che consigliamo di portare sempre con voi) il medico sarà in grado di illustrare le procedure percorribili e le percentuali di successo, gli eventuali rischi e i dettagli del percorso, e prescriverà, laddove fosse necessario, esami ematochimici e strumentali. A questo punto la coppia intraprenderà l'ITER DIAGNOSTICO, durante il quale effettuerà gli esami di laboratorio e strumentali che sono stati prescritti durante la prima visita. In base all’esito di questi accertamenti, laddove risultasse necessario, potranno essere richieste ulteriori indagini come ad esempio delle consulenze specialistiche (andrologica, genetica, endocrinologica, psicologica...). È l'esito di questi accertamenti che determina la metodica di PROCREAZIONE MEDICALMENTE ASSISTITA più opportuna, ottimizzando le probabilità di SUCCESSO per la coppia. Il PIANO TERAPEUTICO da seguire sarà deciso completato l'iter diagnostico, dopo aver effettuato un controllo delle analisi effettuate. Questo potrà essere rappresentato da: 1.    RAPPORTI MIRATI su ciclo spontaneo o con lieve STIMOLAZIONE ORMONALE 2.    INSEMINAZIONE INTRAUTERINA (quello che si definisce un trattamento di Primo Livello) 3.    FECONDAZIONE IN VITRO (quello che si definisce un trattamento di Secondo Livello) L'ultima fase della fase clinica è caratterizzata dalla STIMOLAZIONE OVARICA e dal MONITORAGGIO. La stimolazione ovarica è una tecnica farmacologica finalizzata alla produzione maggiore di ovociti, al fine di facilitare l’esito positivo del trattamento, personalizzata, in funzione del trattamento prescelto e volta a aumentare le possibilità di rimanere incinta. Durante questa fase la paziente si sottoporrà al monitoraggio della crescita follicolare, finalizzato ad individuare il momento ottimale per effettuare una INSEMINAZIONE INTRAUTERINA se è stato scelto un trattamento di 1° livello o un PRELIEVO OVOCITARIO (PICK UP) se il trattamento scelto è di 2° livello (FIVET-ICSI). A questo punto la coppia è pronta a iniziare la FASE OPERATIVA, della quale parleremo nel prossimo post. A presto dal CENTRO CMR. ;

10.1.2022

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